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Remdesivir到底是不是治疗新型冠状病毒的“神药”?
发布时间:2020-02-09 13:46:58新闻来源:澳洲幸运5开奖结果浏览次数:
 

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Remdesivir是NUC按捺剂,经过搅扰RdRp活性,阻挠病毒组成

开端开发用于埃博拉病毒感染,但临床成果发现作用欠安

前期研讨发现,Remdesivir在体外可按捺多种冠状病毒病毒滴度,并具有抗新式冠状病毒活性

仅凭一个病例,无法判别Remdesivir是否有用,需求等候临床研讨的成果来取得依据

2月5日下午,Remdesivir医治2019新式冠状病毒感染的临床实验在武汉发动,两项研讨将别离点评轻、中度和重症患者的安全性和有用性,研讨履行严厉的随机双盲实验。

撰文 |??储旻华

来历:研制客

曩昔的两周里,武汉发作的新式冠状病毒(2019-nCoV)疫情触动全国人民的心,也引发了全球重视。看着每日添加的确诊人数,有没有一个“特效药”来抵挡这个病毒成了咱们最关怀的问题之一。

1月31日,闻名医学学术期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在短篇陈述栏目中报导了美国首例确诊新式冠状病毒肺炎患者成功医治的病例[1],该患者在医治进程中运用了吉祥德(Gilead)公司的在研药物Remdesivir(瑞德西韦,开发代号GS-5734)。

2月2日,据一些大众号音讯[2],Remdesivir将在我国展开针对2019-nCoV感染者的临床实验。《研制客》就此与吉祥德取得联系,吉祥德公司给予书面答复称,公司“已与我国卫生部门达成了协议,支撑对2019-nCoV感染者展开两项临床实验,以确认Remdesivir作为冠状病毒潜在医治手法的安全性和有用性。其间一项研讨点评Remdesivir用于确诊感染2019-nCoV且已住院但未表现出明显临床症状(如,需求额定吸氧)的患者的治作用果,另一项研讨则点评Remdesivir用于呈现较严峻临床症状(如,需求吸氧)的确诊病患的作用。这两项临床实验由我国研讨人员牵头,均在武汉进行。吉祥德无偿供给研讨所需的药物,并为研讨的规划和展开供给支撑。估计临床实验的牵头研讨单位将会在近期发布更多具体资料。”

关于临床实验用药的供给,吉祥德标明,除了运用已有的库存外,“正在采纳多种办法加速出产进展,添加供给,包含拓宽了外部制药协作伙伴网络,以加速原材料的收购,原料药和药品的出产;一起,咱们开端在内部制作Remdesivir,以作为外部出产网络产能的弥补。”

2月5日,《健康报》宣布[9],Remdesivir医治2019-nCoV感染的临床研讨现已于当日下午由中日友爱医院的王辰、曹彬团队在武汉市金银潭医院宣告发动。据《健康报》,该实验将按计划入组轻、中症患者308例,重症患者453例。中日友爱医院曹彬教授介绍说,这项研讨将履行严厉的随机双盲实验,以点评瑞德西韦在新冠状病毒性肺炎的作用和安全性。

在疫情下,Remdesivir为咱们带来疾病敏捷治好的期望。那么Remdesivir终究是不是医治新式冠状病毒的“神药”呢?

原为医治埃博拉病毒感染而研制

Remdesivir是什么药物?作用机制又是什么?

2016年3月,美国陆军流行症医学研讨所(USAMRID)和吉祥德协作在Nature上宣布了题为Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys?的重磅论文[3],具体论述了Remdesivir的作用机制、恒河猴动物研讨以及体外抗埃博拉病毒作用。

依据该文献,Remdesivir是小分子抗病毒药,为腺嘌呤C-核苷核糖类似物(NUC)按捺剂的单磷酰胺酸盐前药。NUC按捺剂可搅扰细胞内活性三磷酸代谢物(NTP)的组成代谢,然后搅扰病毒RNA依靠的RNA聚合酶(RdRp)的活性,起到抗RNA病毒的作用。体外研讨显现,Remdesivir可按捺多种人类RNA病毒病原体的仿制,包含埃博拉病毒(EBOV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、胡宁病毒(JUNV)、沙拉热病毒(LASV)和中东呼吸综合征病毒(MERS),不过对甲病毒(CHIV)和逆转录病毒(VEEV和HIV-1)则几乎没有活性(见下图)。

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在恒河猴上展开的适应性规划研讨成果显现,Remdesivir有很好的抗埃博拉病毒作用。每日一次10mg/kg静脉注射Remdesivir,接连12天,可大大按捺埃博拉病毒仿制到检测水平以下,且维护感染动物100%存活。

敏捷发动的临床因成果欠安而止

为应对2013年开端的西非埃博拉疫情,在美国国立过敏与流行症研讨所(NIAID)的支撑下,Remdesivir敏捷面向了临床,在美国和刚果展开了随机对照的II/III期临床研讨,测验4个药物(Remdesivir、MAb114、REGN-EB3和Zmapp)用于埃博拉病毒感染患者的作用[4]。该研讨可在ClinicalTrails.gov上查到,挂号号为NCT03719586。

据《纽约时报》2019年8月的报导[5],研讨成果显现,其间两款药物——Regeneron的REGN-EB3(三个单抗的鸡尾酒)和NIH开发的mAb-114(从幸存者的血液中别离出的单抗)显现出杰出的作用。承受REGN-EB3和mAb-114医治的患者,死亡率别离为6%和11%。而与之相对应,别的两款药物Remdesivir和ZMapp(Mapp开发,包含3个单抗)医治后的死亡率是33%和24%。

由于作用欠安,吉祥德中止了Remdesivir医治埃博拉病毒感染的临床开发。

医治冠状病毒感染的测验

跟着一些严峻的冠状病毒(CoV)感染性疾病的呈现,如严峻急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS),吉祥德展开了Remdesivir用于抗冠状病毒感染的前期研讨,研讨成果于2018年宣布[6]。

研讨成果显现,Remdesivir能够在体外(HAE培育系统)按捺多种冠状病毒病毒滴度,包含SARS-CoV和MERS-CoV(见下图)。

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而根据这些前期研讨,在我国呈现新式冠状病毒(2019-nCoV)疫情后,吉祥德测验从头定位Remdesivir,用以医治这个新呈现的冠状病毒。该公司宣布声明称,“正在与美国和我国的科研人员和临床专家就武汉新式冠状病毒疫情以及Remdesivir在医治上潜在用处进行活跃的评论。”

Remdesivir医治新冠肺患者实例

2月4日,中科院武汉病毒研讨所肖庚富、胡志红及军事医学科学院毒物药物研讨所钟武作为一起通讯作者在?Cell Research?杂志在线宣布题为Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro?[8]的研评论文。研讨点评了七种抗病毒药物对2019-nCoV的细胞毒性,发现remdesivir在病毒进入后起效,且在Vero E6细胞中针对2019-nCoV的EC90值为1.76μM,标明在NHP(非人灵长类)中或许到达其作业浓度。该研讨证明了remdesivir体外抗2019-nCoV的作用。

不过,真实引发咱们爱好、将Remdesivir面向“神坛”的,是本文最初说到的宣布在NEJM短篇陈述栏目上美国首例确诊新式冠状病毒肺炎患者的病例。据陈述,患者在患病第11天(住院第7天)晚上经过怜惜用药承受了Remdesivir医治,次日临床情况就有了极大的改进,中止了吸氧医治,氧饱和度进步,双下肺的水泡音消失,胃口也呈现好转,除了间歇性干咳和流涕外,无其他临床症状。

从头梳理了一下患者的病程、医治和查看成果,列表如下:

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从该表能够看出,自就诊后,患者的病毒载量一向呈下降趋势(Ct为循环阈值,Ct值越低代表病毒载量越高),且病毒载量的下降早于Remdesivir的运用。不过在发病第11日晚给予Remdesivir后,第二天患者的体温康复正常,临床症状也得到改进,且鼻咽部拭子核酸检测呈阴性成果。

仅凭一个病例,无法判别患者症状改进是否与Remdesivir的运用有关,且急性病毒感染一般都具有自限性。因而,Remdesivir终究是不是“神药”,需求等候临床研讨的成果来取得依据。

而在特效药物呈现之前,现在各地医疗机构遍及采纳对疑似患者尽早筛查、阻隔,对重症患者予以支撑医治,包含吸氧、抗病毒药物、经验性抗菌药物、糖皮质激素等,协助患者缓解症状,也现已取得了很好的作用。到2月5日,治好人数已达901人。信任未来会有更多的患者成功治好。

参考资料

[1] Michelle L. Holshue et al., (2020), First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States, NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2001191

[2] https://mp.weixin.qq.com/s/EESPqlt0AGvec0FSMWgvZQ

[3]?Warren TK, Jordan R, Lo MK, Ray AS, Mackman RL, Soloveva V, et al. (March 2016). "Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys". Nature. 531 (7594): 381–5. Bibcode:2016Natur.531..381W. doi:10.1038/nature17180. PMC 5551389. PMID 26934220.

[4] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03719586?term=Remdesivir&draw=2&rank=1 ? ??

[5]?https://www.nytimes.com/2019/08/12/health/ebola-outbreak-cure.html? ??

[6]?Agostini M L , Andres E L , Sims A C , et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease[J]. mBio, 2018, 9(2):e00221-18.

[7] https://www.fiercebiotech.com/biotech/gilead-mulls-repositioning-failed-ebola-drug-china-virus?mkt_tok=eyJpIjoiT0dabE1HWTBZV0pqWmpSayIsInQiOiJVVkNKVVNYVWdjbEFCaGFONzV3NUVlK3drTHBkVjNkVU5YdllwMXI0NThHUUZnR1UyV3o1R28xWmVKRGtlc3k5amoxVWsyVmhHSFI4WmNKUE1PZ3kxaTFha09RTFNwcDJPditTaG1qZ2pieCtlcW5wMHZFRHAzeHB2XC9JRnlQbUkifQ%3D%3D&mrkid=1012166

[8]?Wang, M., Cao, R., Zhang, L.?et al.?Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro.?Cell Res?(2020). https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

[9]?https://mp.weixin.qq.com/s/fevRtraj3yKsXa5cOBRTUQ? ??

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本文经授权转载自微信大众号“研制客”。

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